Jennifer Doudna

1.1. Tuổi thơ và Bối cảnh gia đình

Jennifer Anne Doudna sinh ngày 19 tháng 2 năm 1964 tại Washington, D.C., là con gái của Dorothy Jane (Williams) và Martin Kirk Doudna. Cha bà, Martin Kirk Doudna, có bằng Tiến sĩ Văn học Anh từ Đại học Michigan, và mẹ bà, Dorothy Jane, có bằng Thạc sĩ Giáo dục. Khi Doudna lên bảy tuổi, gia đình bà chuyển đến Hilo, Hawaii, nơi cha bà nhận vị trí giảng dạy Văn học Mỹ tại Đại học Hawaii tại Hilo. Mẹ bà sau đó cũng lấy bằng thạc sĩ thứ hai về Lịch sử châu Á tại cùng trường đại học và giảng dạy lịch sử tại một trường cao đẳng cộng đồng địa phương.

Lớn lên ở Hilo, Hawaii, Doudna bị mê hoặc bởi vẻ đẹp tự nhiên của hòn đảo và sự đa dạng của hệ thực vật và động vật. Thiên nhiên đã khơi dậy sự tò mò và mong muốn hiểu rõ các cơ chế sinh học cơ bản của sự sống trong bà. Điều này được củng cố bởi bầu không khí theo đuổi trí tuệ mà cha mẹ bà khuyến khích ở nhà. Cha bà rất thích đọc sách khoa học và đã lấp đầy ngôi nhà bằng nhiều cuốn sách khoa học phổ thông. Khi Doudna học lớp sáu, ông đã tặng bà một bản sao cuốn sách năm 1968 của James Watson về khám phá cấu trúc của DNA, cuốn The Double Helix, đây là một nguồn cảm hứng lớn đối với bà. Doudna cũng phát triển niềm yêu thích khoa học và toán học ở trường. Mặc dù có người từng nói với Doudna rằng "Phụ nữ không nên theo đuổi khoa học", bà vẫn kiên định với mong muốn trở thành một nhà khoa học. Doudna chia sẻ: "Khi ai đó nói tôi không thể làm được điều gì đó mà tôi biết mình có thể, điều đó chỉ khiến tôi quyết tâm hơn để thực hiện nó."

Trong thời gian học tại Hilo High School, niềm đam mê khoa học của Doudna được cô giáo hóa học lớp 10 của bà, Jeanette Wong, nuôi dưỡng. Bà Doudna thường xuyên nhắc đến Jeanette Wong như một người có ảnh hưởng đáng kể trong việc khơi dậy sự tò mò khoa học ban đầu của mình. Một giảng viên thỉnh giảng về tế bào ung thư cũng khuyến khích bà theo đuổi khoa học như một lựa chọn nghề nghiệp. Bà đã dành một mùa hè làm việc trong phòng thí nghiệm của nhà nấm học nổi tiếng Don Hemmes tại Đại học Hawaii tại Hilo và tốt nghiệp trường Hilo High School vào năm 1981.

1.2. Học vấn

Doudna là sinh viên đại học tại Pomona College ở Claremont, California, nơi bà theo học hóa sinh. Trong năm học đầu tiên, khi tham gia một khóa học hóa học đại cương, bà đã nghi ngờ khả năng theo đuổi sự nghiệp khoa học của mình và cân nhắc chuyển sang chuyên ngành tiếng Pháp vào năm thứ hai. Tuy nhiên, giáo viên tiếng Pháp của bà đã khuyên bà nên tiếp tục với khoa học. Các giáo sư hóa học Fred Grieman và Corwin Hansch tại Pomona đã có ảnh hưởng lớn đến bà. Bà bắt đầu nghiên cứu khoa học đầu tiên của mình trong phòng thí nghiệm của giáo sư Sharon Panasenko. Bà nhận bằng Cử nhân Nghệ thuật về hóa sinh vào năm 1985.

Doudna chọn Trường Y Harvard để học tiến sĩ và nhận bằng Tiến sĩ Hóa sinh và Dược lý học Phân tử vào năm 1989. Luận án tiến sĩ của bà tập trung vào một hệ thống làm tăng hiệu quả của một RNA xúc tác tự nhân bản, dưới sự hướng dẫn của Jack W. Szostak.

2.1. Nghiên cứu về cấu trúc và chức năng của ribozyme

Trong giai đoạn đầu sự nghiệp khoa học, Doudna tập trung vào việc làm sáng tỏ cấu trúc và chức năng sinh học của các enzyme RNA hay còn gọi là ribozyme. Khi còn làm việc tại phòng thí nghiệm của Szostak, Doudna đã tái thiết kế intron xúc tác nhóm I tự cắt nối của Tetrahymena thành một ribozyme xúc tác thực sự có khả năng sao chép các khuôn RNA. Ban đầu, bà tập trung vào việc thiết kế ribozyme và tìm hiểu các cơ chế cơ bản của chúng. Tuy nhiên, bà nhận ra rằng việc không thể nhìn thấy các cơ chế phân tử của ribozyme là một vấn đề lớn.

Để giải quyết vấn đề này, Doudna chuyển đến phòng thí nghiệm của Thomas Cech tại Đại học Colorado Boulder vào năm 1991 để lần đầu tiên kết tinh và xác định cấu trúc ba chiều của một ribozyme. Mục tiêu là để có thể so sánh cấu trúc của ribozyme với cấu trúc của các protein xúc tác, tức là các enzyme. Bà đã hoàn thành dự án này tại Đại học Yale vào năm 1996, sau khi gia nhập Khoa Lý sinh và Hóa sinh Phân tử của Yale với tư cách là trợ lý giáo sư vào năm 1994.

Tại Yale, nhóm nghiên cứu của Doudna đã thành công trong việc kết tinh và giải quyết cấu trúc ba chiều của lõi xúc tác của ribozyme Nhóm I Tetrahymena. Họ đã chỉ ra rằng một lõi gồm năm ion magiê tập trung trong một vùng của miền P4-P6 của ribozyme, tạo thành một lõi kỵ nước xung quanh đó phần còn lại của cấu trúc có thể cuộn lại. Điều này tương tự, nhưng khác biệt về mặt hóa học, với cách các protein thường có một lõi gồm các axit amin kỵ nước. Nhóm của bà đã kết tinh các ribozyme khác, bao gồm cả ribozyme virus viêm gan Delta. Công trình ban đầu này nhằm giải quyết các cấu trúc RNA lớn đã dẫn đến các nghiên cứu cấu trúc sâu hơn về một vị trí nhập ribosome nội bộ (IRES) và các phức hợp protein-RNA như hạt nhận dạng tín hiệu.

Doudna được thăng chức lên vị trí Giáo sư Henry Ford II về Lý sinh và Hóa sinh Phân tử tại Yale vào năm 2000. Trong các năm 2000-2001, bà là Giáo sư Thỉnh giảng Robert Burns Woodward về Hóa học tại Đại học Harvard.

2.2. Phát triển công nghệ chỉnh sửa gen CRISPR-Cas9

Vào năm 2002, Jennifer Doudna cùng chồng, Jamie Cate, chuyển đến Đại học California, Berkeley, nơi bà nhận vị trí giáo sư hóa sinh và sinh học phân tử. Tại đây, Doudna cũng có quyền tiếp cận Nguồn sáng tiên tiến (Advanced Light Source) tại Phòng thí nghiệm Quốc gia Lawrence Berkeley để thực hiện các thí nghiệm nhiễu xạ tia X công suất cao.

Năm 2009, bà tạm nghỉ công tác tại Berkeley để làm việc tại Genentech nhằm lãnh đạo nghiên cứu khám phá. Tuy nhiên, bà rời Genentech sau hai tháng và trở lại Berkeley với sự giúp đỡ của đồng nghiệp Michael Marletta, hủy bỏ mọi cam kết để tập trung nghiên cứu CRISPR.

Doudna được giới thiệu về CRISPR bởi Jillian Banfield vào năm 2006. Banfield đã tìm thấy Doudna thông qua một tìm kiếm trên Google với từ khóa "RNAi và UC Berkeley", và tên Doudna xuất hiện ở đầu danh sách.

Vào năm 2012, Doudna và các đồng nghiệp, đặc biệt là Emmanuelle Charpentier, đã tạo ra một khám phá mới giúp giảm thời gian và công sức cần thiết để chỉnh sửa DNA bộ gen. Khám phá của họ dựa vào một protein có tên là Cas9 được tìm thấy trong hệ thống miễn dịch "CRISPR" của vi khuẩn Streptococcus, hoạt động như một cặp kéo phân tử. Protein này tấn công DNA của virus và cắt nó ra, ngăn chặn virus lây nhiễm vào vi khuẩn. Hệ thống này lần đầu tiên được Yoshizumi Ishino và các đồng nghiệp phát hiện vào năm 1987 và sau đó được Francisco Mojica mô tả đặc điểm, nhưng Doudna và Emmanuelle Charpentier là những người đầu tiên chứng minh rằng họ có thể sử dụng các loại RNA khác nhau để lập trình nó cắt và chỉnh sửa các loại DNA khác nhau.

Kể từ đó, khám phá của họ đã được nhiều nhóm nghiên cứu phát triển thêm cho các ứng dụng từ sinh học tế bào cơ bản, nghiên cứu thực vật và động vật đến các phương pháp điều trị các bệnh như thiếu máu hồng cầu hình liềm, xơ nang, bệnh Huntington và HIV.

Khi CRISPR ngày càng được sử dụng rộng rãi để chỉnh sửa các sinh vật đa bào, Doudna tiếp tục được mời làm người dẫn dắt tư tưởng về đạo đức của việc thay đổi chức năng của một sinh vật bằng công nghệ CRISPR. Doudna và một số nhà sinh học hàng đầu khác đã kêu gọi một lệnh moratorium toàn cầu đối với bất kỳ ứng dụng lâm sàng nào của chỉnh sửa gen bằng CRISPR. Doudna ủng hộ việc sử dụng CRISPR trong chỉnh sửa gen soma (somatic gene editing), tức là những thay đổi gen không di truyền sang thế hệ tiếp theo, nhưng không ủng hộ chỉnh sửa gen dòng mầm (germline gene editing).

2.3. Nghiên cứu và Lãnh đạo tại UC Berkeley

Tính đến năm 2023, Doudna đang công tác tại Đại học California, Berkeley, nơi bà là giám đốc của Viện Di truyền học Sáng tạo (Innovative Genomics Institute - IGI). IGI là một sự hợp tác giữa Berkeley và Đại học California, San Francisco (UCSF), được Doudna thành lập để phát triển công nghệ chỉnh sửa gen và ứng dụng nó vào một số vấn đề lớn nhất của xã hội trong sức khỏe con người, nông nghiệp và biến đổi khí hậu.

Doudna giữ chức Giáo sư Li Ka Shing Chancellor về Y sinh và Sức khỏe, đồng thời là chủ tịch Ủy ban Cố vấn của Hiệu trưởng về Sinh học. Phòng thí nghiệm của bà hiện tập trung vào cấu trúc và chức năng của các hệ thống CRISPR-Cas, phát triển công nghệ chỉnh sửa bộ gen mới và các cơ chế phân phối cho liệu pháp CRISPR, cũng như các kỹ thuật mới để chỉnh sửa chính xác microbiome.

2.4. Thành lập công ty và Thương mại hóa công nghệ

Hệ thống CRISPR đã tạo ra một cách đơn giản mới để chỉnh sửa DNA, và đã có một cuộc chạy đua để cấp bằng sáng chế cho kỹ thuật này. Doudna và các cộng tác viên tại UC Berkeley đã nộp đơn xin cấp bằng sáng chế, và một nhóm tại Viện Broad liên kết với Viện Công nghệ Massachusetts và Đại học Harvard cũng vậy. Feng Zhang tại Viện Broad đã chứng minh rằng CRISPR-Cas9 có thể chỉnh sửa gen trong các tế bào người nuôi cấy vài tháng sau khi Doudna và Charpentier công bố phương pháp của họ.

Trước khi đơn xin cấp bằng sáng chế của UC Berkeley được quyết định, một bằng sáng chế đã được cấp cho các nhà nghiên cứu của Broad, và UC Berkeley đã đệ đơn kiện chống lại quyết định này. Năm 2017, tòa án đã phán quyết có lợi cho Viện Broad, viện này tuyên bố rằng họ đã bắt đầu nghiên cứu sớm nhất và đã áp dụng nó vào kỹ thuật tế bào người đầu tiên, do đó ủng hộ việc chỉnh sửa trong tế bào người bằng bằng chứng, nhưng nhóm UC Berkeley chỉ đề xuất ứng dụng này. UC Berkeley đã kháng cáo với lý do họ đã thảo luận rõ ràng và trình bày chi tiết cách thực hiện ứng dụng mà Broad đã theo đuổi. Vào tháng 9 năm 2018, tòa phúc thẩm đã phán quyết có lợi cho bằng sáng chế của Viện Broad. Trong khi đó, bằng sáng chế của UC Berkeley và các đồng đơn xin để bao gồm kỹ thuật chung cũng đã được cấp. Để làm phức tạp thêm vấn đề, ở Châu Âu, yêu sách của Viện Broad về việc đã bắt đầu nghiên cứu trước đã bị từ chối. Việc từ chối là do lỗi thủ tục trong đơn xin liên quan đến một nhóm nhân sự khác nhau được liệt kê trong vụ kiện và đơn xin cấp bằng sáng chế, dẫn đến suy đoán rằng nhóm UC Berkeley sẽ thắng thế ở Châu Âu.

Doudna đồng sáng lập Caribou Biosciences, một công ty thương mại hóa công nghệ CRISPR, vào năm 2011. Vào tháng 9 năm 2013, Doudna đồng sáng lập Editas Medicine với Zhang và những người khác bất chấp các cuộc chiến pháp lý của họ, nhưng bà đã rời đi vào tháng 6 năm 2014. Charpentier sau đó đã mời bà tham gia CRISPR Therapeutics, nhưng bà đã từ chối sau trải nghiệm giống như "ly hôn" tại Editas. Doudna cũng là người đồng sáng lập của Intellia Therapeutics, một công ty con của Caribou, và Scribe Therapeutics, công ty đã tiên phong phát triển CasX, một Cas9 thế hệ tiếp theo nhỏ gọn hơn có thể cắt DNA hiệu quả.

Năm 2017, bà đồng tác giả cuốn A Crack in Creation: Gene Editing and the Unthinkable Power to Control Evolution, một trường hợp hiếm hoi về tài khoản trực tiếp của một đột phá khoa học lớn, nhằm vào công chúng.

Ngoài đột phá CRISPR, Doudna còn phát hiện ra rằng virus viêm gan C sử dụng một chiến lược bất thường để tổng hợp các protein virus. Công trình này có thể dẫn đến các loại thuốc mới để ngăn chặn nhiễm trùng mà không gây hại cho các mô của cơ thể.

Doudna chia sẻ: "Tôi có rất nhiều lạc quan về những gì CRISPR có thể làm để giúp chữa các bệnh di truyền chưa được giải quyết và cải thiện nông nghiệp bền vững, nhưng tôi cũng lo ngại rằng lợi ích của công nghệ có thể không đến được với những người cần nó nhất nếu chúng ta không suy nghĩ kỹ lưỡng và có chủ đích về cách chúng ta phát triển công nghệ."

2.5. Mammoth Biosciences

Năm 2017, Doudna đồng sáng lập Mammoth Biosciences, một công ty khởi nghiệp công nghệ kỹ thuật sinh học có trụ sở tại San Francisco. Khoản tài trợ ban đầu huy động được 23.00 M USD, với vòng tài trợ Series B vào năm 2020 huy động được 45.00 M USD. Doanh nghiệp này tập trung vào việc cải thiện khả năng tiếp cận các xét nghiệm cảm biến sinh học nhằm giải quyết "các thách thức trong chăm sóc sức khỏe, nông nghiệp, giám sát môi trường, phòng thủ sinh học, và nhiều hơn nữa."

2.6. Ứng phó với đại dịch COVID-19

Bắt đầu từ tháng 3 năm 2020, Doudna đã tổ chức một nỗ lực sử dụng các công nghệ dựa trên CRISPR để ứng phó với đại dịch COVID-19 cùng với Dave Savage, Robert Tjian và các đồng nghiệp khác tại Viện Di truyền học Sáng tạo (IGI), nơi họ đã tạo ra một trung tâm xét nghiệm. Trung tâm này đã xử lý hơn 500.000 mẫu bệnh phẩm từ sinh viên, nhân viên và giảng viên của UC Berkeley cũng như các thành viên của cộng đồng xung quanh và công nhân nông trại ở khu vực Salinas. Mammoth Biosciences đã công bố xác nhận được đánh giá ngang hàng về một xét nghiệm chẩn đoán nhanh, dựa trên CRISPR cho COVID-19 tại điểm cần thiết, nhanh hơn và ít tốn kém hơn so với các xét nghiệm dựa trên phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngược định lượng (qRT-PCR).

2.7. Các hoạt động khác

Bà cũng là người sáng lập và chủ tịch hội đồng quản trị của Viện Di truyền học Sáng tạo, mà bà đồng sáng lập vào năm 2014. Doudna cũng là nhà khoa học giảng viên tại Phòng thí nghiệm Quốc gia Lawrence Berkeley, một điều tra viên cấp cao tại Viện Gladstone, và một giáo sư phụ trợ về dược lý học tế bào và phân tử tại Đại học California, San Francisco (UCSF).

Doudna là thành viên ban cố vấn khoa học của các công ty mà bà đồng sáng lập, như Caribou, Intellia, Mammoth và Scribe; cũng như các công ty khác như Altos Labs, Isomorphic Labs, Johnson & Johnson, Synthego, Tempus AI và Welch Foundation. Bà gia nhập Sixth Street Partners vào năm 2022 với tư cách là cố vấn khoa học trưởng của họ, để hướng dẫn các quyết định đầu tư liên quan đến CRISPR.